Sdílet
14. září 2022
Výsledky byly zveřejněny v prestižním odborném časopise Nature
Vědecký časopis NATURE právě zveřejnil objev výzkumného týmu vedeného Daliborem Blažkem, který popisuje dosud neznámý mechanismus regulující sestřih RNA, což je zcela zásadní proces pro řízení genové exprese. Sestřih RNA provádí spliceozom – buněčný stříhací stroj, který má za úkol odstranit "odpadní" RNA z nově vytvořené RNA. Vědci prokázali, že při sestavování a aktivaci spliceozomu a při regulaci sestřihu hraje ústřední roli protein zvaný CDK11. Blažkův výzkumný tým navíc ukázal, že protinádorová molekula OTS964, která má schopnost cílit výhradně na CDK11, ovlivňuje proces sestřihu. Vliv CDK11 na aktivaci spliceozomu byl doposud neznámý. Výsledky výzkumu Dalibora Blažka a jeho kolegů otevírají nové cesty ve výzkumu sestřihu a genové exprese. Řízení sestřihu prostřednictvím inhibice CDK11 může v budoucnu vést i k terapeutickým aplikacím.
Již dříve se vědci domnívali, že by CDK11 mohla hrát nějakou roli při sestřihu RNA, ale přesný mechanismus nebyl znám. Jedním z důvodů této neznámé bylo to, že chyběly sloučeniny, které by byly schopny manipulovat výhradně aktivitu CDK11. Důležitý objev Jasona Sheltzera z roku 2019 ukázal, že molekula nazvaná OTS964 inhibuje CDK11 a zároveň zabíjí rakovinné buňky tím, že inhibuje aktivitu CDK11. Co přesně však CDK11 v buňkách způsobuje, nebylo známo. Objev OTS964 zaujal Dalibora Blažka, jehož laboratoř se studiem kinázy CDK11 zabývá již řadu let.
Blažkův výzkumný tým chtěl nejprve zjistit, zda inhibitor OTS964 cílí pouze na CDK11, anebo zda v buňkách ovlivňuje i jiné proteiny podobné CDK11, tzv. kinázy. Tým otestoval OTS964 v kombinaci se 412 lidskými kinázami a provedl další experimenty a zjistil, že OTS964 skutečně cílí pouze na CDK11. Takto silná shoda mezi kinázou a inhibitorem je velmi vzácná, protože většina inhibitorů působí i na jiné kinázy a nechtěně je vypíná. Inhibitor si lze představit jako spínač, který může vypnout kinázu, a ovlivnit tak její aktivitu. Inhibitory kináz blokují činnost konkrétních kináz a často se používají k zastavení růstu nádorových buněk. Pro úspěšnou identifikaci a klinické schválení protinádorových inhibitorů je nesmírně důležité přesně vědět, jaký buněčný mechanismus je kinázou řízen. Zjištění, že OTS964 cílí výhradně na CDK11 a ovlivňuje sestřih, proto otevírá nové směry výzkumu. Tato dokonalá shoda také udělala z OTS964 výborný nástroj ke zkoumání toho, jakou roli hraje CDK11 během procesu sestřihu a v buňce obecně.
Spliceozom hraje klíčovou roli během procesu sestřihu. Spliceozom si můžeme představit jako filmový stříhací stroj, který z původního filmu selektivně vystřihne nepoužitelný materiál (v tomto případě introny) a vyčištěnou verzi filmu pošle režisérovi. Během sestřihu jsou z nově vytvořené RNA odstraněny nepotřebné části RNA (introny). Tento proces je řízen spliceozomem, který prochází přesně regulovaným sestavováním. „Prokázali jsme ústřední roli CDK11 při sestavování spliceozomu a při regulaci sestřihu a také to, že molekula OTS964 působí jako inhibitor CDK11, který potlačuje aktivaci spliceozomu a ovlivňuje tak celý proces sestřihu,“ vysvětluje Dalibor Blažek.
Aktivace spliceozomu je pro regulaci sestřihu klíčová. Mechanismus aktivace je však velmi složitý a vědci mu stále ne zcela rozumí. „Charakterizovali jsme nový mechanismus a objevili jsme nový nástroj, který dokáže s tímto mechanismem manipulovat. Regulace sestřihu prostřednictvím CDK11 by mohla mít i terapeutický potenciál a otevírá dveře pro budoucí studie CDK11 a dalších rolí, které by mohla tato kináza hrát v sestřihu RNA a genové expresi,“ uzavírá Blažek.
Tato studie je příkladem smysluplné mezioborové spolupráce kolegů z několika ústavů a oborů. Experimentální část studie vedli první autoři Milan Hluchý a Pavla Gajdušková z výzkumné skupiny Dalibora Blažka, kteří provedli genomické, biochemické a molekulárně biologické experimenty za pomoci Michala Rájeckého a Zuzany Slabé. Bioinformatické analýzy genomických dat provedly laboratoře Caroline Friedel (LMU Munchen), Jerneje Uleho (Crickův ústav, Londýn) a Igora Ruize de los Mozos (Crickův ústav/Univerzita v Navaře). Laboratoře Kamila Parucha (Katedra chemie Masarykovy univerzity) a Stefana Knappa (Goetheho univerzita, Frankfurt nad Mohanem) provedly chemicko-biologickou charakterizaci OTS964 a výzkumná skupina Zbyňka Zdráhala (CEITEC Masarykovy univerzity) pomohla s analýzami proteomických dat. Práce byla financována standardním grantem GAČR, granty GAMU a institutem CEITEC Masarykovy univerzity.
Odborný kontakt
