Sdílet
6. prosince 2022
Tisková zpráva, 6.12.2022
Experimentální onkolog Václav Šeda z výzkumné skupiny Marka Mráze získal Cenu Ligy proti rakovině za soubor prací věnovaných tématice leukémií a jejich terapií. Cenu si převzal na slavnostním předávání v pražském Karolinu při příležitosti slavnostního vánočního koncertu.
Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastějším leukemickým onemocněním dospělých na západní polokouli. Navzdory variabilnímu klinickému průběhu jde o poměrně dynamickou malignitu, u které se každý den zmnoží 0,1 – 1 % buněčné populace. Indukce proliferace CLL buněk se však neděje zcela nahodile v periferní krvi, ale jde o relativně složitě regulovaný proces lokalizovaný do specifických míst lymfatických tkání. Zde se CLL buňky dostávají do kontaktu s podpůrnými buňkami, které poskytují signály aktivující proliferační procesy, či dlouhodobější přežívání. Proces migrace do mikroprostředí a následné interakce tak reprezentují nejen základní a klíčové prvky patofyziologie chronické lymfatické leukemie, ale zároveň představují i velmi atraktivní terapeutické cíle.
Publikace Václava Šedy a jeho kolegů z roku 2021 objasňují doposud neznámý mechanizmus založený na aktivaci osy FoxO1-GAB1, kterým CLL buňky regulují svou migraci do mikroprostředí imunitních orgánů a kterým zároveň balancují své přežití v periferní krvi. V práci je také ukázáno, že stejný mechanizmus (indukce GAB1) používají CLL buňky jako adaptaci na cílenou terapii tzv. BCR inhibitory např. ibrutinibem. Vzhledem k zajímavým klinickým důsledkům tohoto objevu byly ve spolupráci s lékařskými chemiky vyvinuty a testovány první známé inhibitory GAB1, které jsou schopny potlačit migraci CLL buněk, jejich přežívání i adaptaci na BCR inhibitory. Na využití těchto GAB1 inhibitorů v hematologických malignitách byla podána mezinárodní patentová přihláška.
Jak již bylo zmíněno výše, vcestováním do mikroprostředí imunitních orgánů dochází u CLL buněk k jejich aktivaci a případně k indukci proliferace. V práci Sharma et al., 2021 ukazujeme, že aktivace BCR signalizace vede k posílení pro-proliferační signalizace spouštěné CD40 ligandem, který je v mikroprostředí produkován CD4+ T lymfocyty. Poměrně komplexní mechanizmus účinku je založený na aktivaci BCR signalizace a následném snížení produkce miR-29. Pokles množství tohoto negativního regulátoru vede ke zvýšení produkce TRAF4 a posílení osy CD40-NF[1]κB, která je považována za hlavní pro-proliferační dráhu. V práci je demonstrováno, že podání BCR inhibitorů jako je ibrutinib nebo idelalisib může tento pro-proliferační proces inhibovat.
Podávání BCR inhibitorů samostatně případně v kombinaci s jinými účinnými terapeutiky se v léčbě CLL dostalo v posledních letech do popředí léčebných strategií. Jedním z klasických příkladů je i kombinace s monoklonální protilátkou rituximab cílící molekulu CD20. Navzdory její dobré účinnosti v kombinační léčbě s konvenčními chemoterapeutiky, její použití společně s BCR inhibitory nikdy nepřineslo zajímavý klinický benefit. Tento fenomén byl vysvětlen v práci Šandová et al., 2021, kde podání BCR inhibitoru idelalisibu vedlo k významnému potlačení produkce molekuly CD20 a tím k dramatickému snížení efektivity rituximabu. Ukázalo se, že podání BCR inhibitoru idelalisibu interferuje s aktivitou dráhy IL4-STAT6, která reguluje právě produkci CD20. Toto zjištění tak má poměrně významný klinický dopad implikující nutnost zvážit vhodnost této kombinace léčiv.
Uvedené publikace tak souhrnně popisují procesy regulující základní a klíčové aspekty patofyziologie CLL buněk – jejich recirkulaci, přežívání v periferní krvi a interakce v mikroprostředí. Popsané mechanizmy jsou zde dávány do kontextu léčby pomocí BCR inhibitorů, které sice dokáží narušit některé z klíčové procesů, ale jejichž účinky jsou relativně rychle kompenzovány adaptačními mechanizmy, které podporují dlouhodobé přežívání CLL buněk a vznik rezistence. Výsledky těchto studií vedly k navázání spolupráce s Dr. Zhangem (USA) a následnému vývoji, experimentální validaci a patentování nových inhibitorů, které nejenže indukují apoptózu CLL, ale zároveň inhibují i adaptační procesy na hojně užívané BCR inhibitory.
Václav Šeda
Václav Šeda vystudoval Experimentální biologii živočichů a imunologii na Přírodovědecké fakultě Masarykovy univerzity (MU). Od roku 2014 působí jako juniorní výzkumný pracovním na Středoevropském technologickém institutu CEITEC ve výzkumné skupině Marka Mráze. V roce 2021 úspěšně dokončil doktorské studium Experimentální onkologie a nádorové biologie na Lékařské fakultě MU a CEITEC MU. Absolvoval zahraniční výzkumné stáže v Centre Esther Koplowitz v Barceloně a v European Molecular Biology Laboratory (EMBL) v Heidelbergu. Na svém kontě má rok po absolvování doktorského studia již 9 impaktovaných publikací, 284 citací a jednu patentovou přihlášku. V roce 2021 získal ocenění za nejlepší prezentaci na mezinárodním workshopu CLL pro mladé výzkumné pracovníky v Krakově. V roce 2022 mu bylo uděleno ocenění Purkyňova nadačního fondu za nejlepší publikaci v interním oboru a také Cena Ligy proti rakovině za soubor prací věnovaných tématice leukémií. Mezi jeho koníčky patří knihy, divadlo, jóga, dálkové pochody, příroda a cestování.
Odborný kontakt
