Aplikované neurovědy – Irena Rektorová

• Identifikovat časné diagnostické a prognostické biomarkery neurodegenerativních onemocnění
• Porozumět a kontrolovat centrální a periferní bolest
• Využít multimodálního přístupu: kombinace MRI / EEG a neinvazivní mozkové stimulace (rTMS, tDCS) k modulování kognice a chování u pacientů s neurodegenerativními a psychiatrickými onemocněními

Hlavním cílem výzkumu je studium časných zobrazovacích, biochemických a genetických markerů neurodegenerativních onemocnění mozku (od zvířecího modelu k studiím člověka), patofyziologických mechanismů pro neuropatickou bolest a kognitivních a behaviorálních symptomů Parkinsonovy nemoci, Alzheimerova choroba a schizofrenie. Zvláště využíváme multimodální zobrazování mozku a míchy samostatně nebo v kombinaci s neinvazivní stimulací mozku, jako je repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS). Výzkumné zaměření se reflektuje v následujících probíhajících a nedávno ukončených projektech.

Projekty 

• Nové individualizované přístupy mozkové stimulace založené na synchronizaci v mozkových sítích pro zlepšení kognice zdravých seniorů a pacientů s MCI (NIBS-iCOG) (GF21-13462L), Czech Science Foundation, 2021-2023

Zhoršená pracovní paměť hraje klíčovou roli při normálním stárnutí, při mírné kognitivní poruše (MCI) a kognitivním poklesu spojeném s demencí, jako je Alzheimerova choroba (AD). Předpokládá se, že rozdíly ve stárnutí v pracovní paměti pocházejí z různých neurobiologických kořenů, z nichž se důležitou roli ukázaly změny v dynamické souhře mezi rozsáhlými mozkovými sítěmi. Nedávné studie ukázaly, že cerebelární stimulace by mohla dále modulovat části rozsáhlých mozkových sítí. Metody neinvazivní stimulace mozku (NIBS) jsou schopné modulovat plasticitu a aktivitu mozku. Předpokládáme, že budeme schopni identifikovat multifokální NIBS protokol, který může zlepšit pracovní paměť. Postupnou a současnou stimulací více oblastí mozku transkraniální stimulací střídavým proudem (tACS) a / nebo repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) studujeme dynamickou interakci mezi odlišnými kortikokortikálními a subkortikokortikálními oblastmi mozku. Využitím mechanistických aspektů odvozených z multifokální stimulace se snažíme vyvinout nový postup s uzavřenou smyčkou využívající EEG a tACS, který by injektoval proud na základě „online“ stavu uzlů fronto-parietální sítě u zdravých seniorů a MCI-AD pacientů. Projekt je řešen v koordinaci se švýcarským výzkum. týmem, který vede prof. Friedhelm Christoph Hummel na Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne.

• Novel Network-Based Approaches for Studying Cognitive Dysfunction in Behavioral Neurology (CoBeN) (734718), EU Horizon 2020, 2017-2021

V rámci tohoto projektu jsou zkoumány neuronální sítě a architektura mozku související s motorickou složkou řeči, čtením, psaním a vizuálním zpracováním informací. Studie se účastní pacienti s Alzheimerovou nemocí, Parkinsonovou nemocí a zdravé kontroly, jež podstoupí v několika oddělených sezeních vyšetření kognitivních funkcí, vyšetření řeči a vyšetření mozku pomocí MR a fMRI. Bude též proveden záznam (nahrávka) produkce jejich řeči a produkce psaného projevu. Ve spolupráci s University of Szeged v Maďarsku a s University of Arizona ve Spojených státech amerických za pomocí metod behaviorální neurologie a magnetické rezonance je zkoumána činnost mozku v souvislosti s řečí a kognitivními funkcemi v různých kulturách a projevy nemocí u lidí hovořících různými jazyky.

• Parkinson Disease with Mild cognition Impairment treated with Nicotinic agonist Drug (PD-MIND) (820880), EU Horizon 2020, 2018-2022

Potřeby pacientů s Parkinsonovou chorobou (PD) se liší podle rozmanitosti příznaků. Klinická léčba pro PD s mírnou kognitivní poruchou (PD-MCI) je neuspokojivá. Epidemiologické a klinické studie ukázaly, že nikotinové receptory se účastní PD a kognice. Nedávná klinická studie naznačila, že selektivní agonista nikotinového receptoru α7 zlepšil kognici u pacientů s PD. Cílem konsorcia PD-MIND financovaného EU je otestovat agonistu nikotinového α7 Astrazeneca AZD0328 v randomizované, placebem kontrolované mezinárodní studii sledující kognitivní fuknce u lidí s diagnostikovanou PD-MCI. Konsorcium se skládá z předních světových odborníků na PD-MCI a zapojení veřejnosti a zástupců pacientů zaručí integraci perspektiv koncových uživatelů do návrhu a realizace projektu.

• Role kognitivní rezervy pro hodnocení nefarmakologické intervence (NU21-04-00652), Ministry of Health, 2021-2024

Kognitivní rezervu (KR) lze definovat jako postupnou akumulaci neurálních zdrojů a jejich adaptability (např. efektivity, kapacity nebo flexibility) v důsledku genetických a celoživotních environmentálních faktorů, které mohou zmírňovat nepříznivé kognitivní změny způsobené běžným stárnutím či onemocněním mozku. Pomocí transkraniální stimulace střídavým proudem (transcranial alternating current stimulation, tACS) je možné zvýšit šanci, že neurony zasažené neurální sítě budou produkovat akční potenciály ve specifických synchronizovaných frekvencích. Nedávné studie dokládají, že fronto-parietální synchronizace theta oscilací pomocí tACS vedla ke zvýšení kapacity pracovní paměti u zdravých jedinců. Výzkum účinků stimulace nicméně stále zůstává zasažen výskytem vysokých interindividuálních rozdílů v účincích stimulace. Nejnovější výzkumy poukazují na význam interindividuálních rozdílů, jako například úrovně KR, které mohou být zásadní při předpovídání účinku intervence, protože míra pozitivních účinků intervence do značné míry závisí na úrovni dostupné neurální kapacity a flexibility. Na základě těchto zjištění navrhujeme nový intervenční přístup ke studiu KR, který bude využívat jak běžné statické indikátory KR (jako například odhad premorbidního intelektu, délku vzdělání atd.), tak inovativní dynamické markery KR (jako je pupilometrie, resting state fMRI, fMRI v průběhu úkolu). Pomocí jedné z nejmodernějších neinvazivních stimulačních technik budeme v reálném čase modulovat vlastnosti neurálních sítí za účelem prozkoumání vlivu KR na intervencí indukované krátkodobé kognitivní a funkční neurální změny. Tyto efekty nebudeme zkoumat pouze u starších zdravých jedinců, ale jako první se také zaměříme na možné efekty u mírné kognitivní poruchy u onemocnění s Lewyho tělísky, prodromálního stadia druhé nejčastější degenerativní demence.

• Diagnostika onemocnění s Lewyho tělísky v prodromálním stadiu založená na analýze multimodálních dat (NU20-04-00294), Ministry of Health, 2020-2023

Onemocnění s Lewyho tělísky (LBDs) je pojem označující skupinu neurodegenerativních onemocnění (tj. demenci s Lewyho tělísky a Parkinsonovu nemoc), u kterých je charakteristický patofyziologický proces ukládání alfa-synukleinu ve specifických oblastech mozku, což vede k vytváření Lewyho tělísek uvnitř neuronů a jejich následnému zániku. LBDs progredují plíživě a jsou většinou diagnostikovány v momentě, kdy neurodegenerativní proces dosáhl pokročilého stádia, ve kterém je již většina zasažených neuronů zničena. Možnost zachytit LBDs v jejich raném stádiu je rozhodující pro vývoj léčby, která by mohla proces neurodegenerace zastavit či léčit v jeho začátku. V rámci tohoto projektu využijeme komplexní multimodální analýzu za účelem identifikace prodromálních biomarkerů LBDs a k popisu patofyziologických procesů souvisejících s neurodegenerací. Tato znalost bude následně využita při tvorbě nového systému podpůrné diagnózy založeného na strojovém učení, který pomůže v hodnocení, diagnostice a monitorování LBDs.

• Efekt transkraniální stimulace tDCS na zrakovou pozornost u pacientů s mírnou kognitivní poruchou - studie kombinující MRI a neinvazivní mozkovou stimulaci (NV18-04-00256), Ministry of Health - Health research agency, 2018 - 2021

Alzheimerova choroba (AD) představuje jedno z nejčastějších neurodegenerativních onemocnění vedoucí k rozpadu kognitivních funkcí, a které má negativní dopad na kvalitu života pacientů i jejich pečovatelů. Kromě poruch paměti je narušená také zraková pozornost, a to již ve stadiu mírné kognitivní poruchy (MCI-AD). V dnešní době pro MCI-AD není dostupná žádná efektivní léčba. Pozornost se začíná obracet k neinvazivním stimulačním technikám mozku, jako je transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS), ve snaze ovlivnit mozkovou plasticitu a zlepšit tak kognitivní funkce. V předkládaném návrhu projektu je naším cílem: 1. určit optimální tDCS protokol ke zlepšení zrakové pozornosti u MCI-AD pacientů; 2. zkoumat dlouhodobé vlivy optimalizovaného několikanásobného tDCS protokolu na zrakovou pozornost včetně přenosu do ekologicky validního virtuálního prostředí a určit neuronální podklad behaviorálních změn vyvolaných pomocí tDCS za použití kombinovaného tDCS/MRI přístupu.

• Využití pokročilých magneticko-rezonančních technik k odhalení patofyziologie a zlepšení diagnostiky a praktického managementu degenerativní komprese krční míchy (NV18-04-00159), Ministry of Health - Health research agency, 2018 - 2021

Degenerativní cervikální myelopatie (DCM) je způsobena kompresí krční míchy stenózou krčního míšního kanálu. Relativní odolnost míšní tkáně k mechanické kompresi však může vést k nemyelopatické degenerativní kompresi krční míchy (NMDCCC). Rutinní MR techniky jsou schopny detekovat kompresi míchy, ale nejsou schopny spolehlivě odlišit nemyelopatickou kompresi a symptomatickou myelopatii. Pokročilé MR techniky, jako magneticko-rezonanční spektroskopie (MRS) a difúzí vážená MR (dMRI), představují nový nástroj pro zhodnocení subtilních změn mikrostruktury a biochemického složení míšní tkáně. Současně jsou však tyto techniky vzhledem k velikosti míchy a jejímu uložení v míšním kanálu technicky velmi náročné. Využití pokročilého 3T MR scanneru spolu s novými MR technikami u kohorty 50 zdravých dobrovolníků, 50 NMDCCC a 50 DCM pacientů zvýší citlivost MR v časné detekci kompresivních změn míšní tkáně a pomůže najít citlivé MR markery, které odliší DCM a NMDCCC. Korelace MR nálezů s tíží míšní komprese a klinické disability pomůže určit jejich relevanci při plánování chirurgické dekomprese.

• Non-coding RNAs in neurogenic and neuropathic pain mechanisms and their application for riskassessment, patient stratification and personalised pain medicine (602133), FP7 - Cooperation - Health, 2013 – 2017

Neuroimunitní změny v periferním a centrálním nervovém systému hrají roli v patofyziologii chronické bolesti a nekódující RNAs (ncRNAs) regulují jak imunitní a neuronální procesy. Projekt ncRNAPain tedy přichází s myšlenkou, že ncRNA jsou klíčové master přepínače chronické bolesti. ncRNAPain je multidisciplinární konsorcium klinických partnerů, molekulárních a systémových neurovědců, bioinformatiků a odborníků na ncRNA. Projektu ncRNAPain se zmaěřuje na roli ncRNA konkrétně u neurogenní a neuropatické bolesti, včetně bolesti hlavy, s cílem objasnit mechanizmus chroniícké bolesti.

• Efekt intenzivní tanečně-pohybové intervence na kognitivní funkce a změny mozkové plasticity zdravých seniorů a pacientů s mírnou kognitivní poruchou (15-33854A), Ministry of Health - Health research agency, 2015 - 2018

Alzheimerova nemoc (AD) je hlavní příčinou demence u seniorů. Farmakologická léčba modifikující průběh nemoci není k dispozici, a proto se více pozornosti věnuje nefarmakologickým přístupům. Hlavním cílem projektu je vytvořit strukturovaný tanečně-pohybový program pro zdravé seniory (HS) a pacienty s mírnou kognitivní poruchou při AD (MCI) a vyhodnotit jeho efekt na změny struktury a funkce mozku u těchto jedinců. Tato 44-měsíční randomizovaná kontrolovaná studie bude provedena na 120 subjektech: 60 HS a 60 pacientech s MCI. Polovina z každé skupiny podstoupí 6ti-měsíční tanečně-pohybovou intervenci (50 cvičebních jednotek v délce 60 min s použitím inovace v taneční choreografii); druhá polovina bude tvořit kontrolní skupinu (život jako doposud). Všichni účastníci budou hodnoceni na začátku studie a po 6 měsících s využitím pokročilého multimodálního MRI protokolu a rezonanční spektroskopie (MRS) a pomocí detailního standardizovaného kognitivního vyšetření. Výsledky projektu prohloubí naše znalosti a porozumění tanečně-pohybové intervenci a jejímu vlivu na HS a pacienty s MCI.

• Efekt neinvazivní stimulace mozku na hypokinetickou dysartrii, mikrografii a mozkovou plasticitu u pacientů s Parkinsonovou nemocí (16-30805A), Ministry of Health - Health research agency, 2016 - 2019

Projekt se zabývá efektem repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) na hypokinetickou dysartrii (HD) a mikrografii u pacientů s Parkinsonovou nemocí. V první fázi projektu zkoumáme krátkodobý efekt nízko-frekvenční a vysoko-frekvenční rTMS aplikované na předem definované oblasti mozku. Cílem je identifikovat rTMS protokol a stimulovanou oblast, která bude mít optimální pozitivní efekt na HD a mikrografii. Dalším cílem této studie je pak zjištění neuronálních korelátů tohoto pozitivního efektu. Efekt stimulace je pak zjišťován na základě analýzy písma, audio nahrávek a fMRI dat získaných vždy před a po rTMS. Na základě těchto pilotních výsledků bude v druhé fázi navržena studie opakované rTMS a bude proveden výzkum jejího dlouhodobého efektu na HD a na změnu struktury a funkci mozku. Výsledky projektu pomohou identifikovat terapeutický potenciál rTMS a také umožní lepší pochopení dlouhodobého efektu rTMS na vnitřní mechanizmy mozku.

• Ovlivnění kognitivních funkcí a konektivity mozku pomocí neinvazivní mozkové stimulace u pacientů s mírnou kognitivní poruchou u Alzheimerovy choroby (16-31868A), Ministry of Health - Health research agency, 2016 - 2019

Výzkumný projekt má za cíl ovlivnit plasticitu mozku a zlepšit kognitivní funkce pomocí neinvazivní mozkové stimulace (NMS) u zdravých mladých osob, zdravých seniorů a osob s mírnou kognitivní poruchou při Alzheimerovy nemoci. V projektu jsou testovány různá nová místa stimulace, kognitivní úkoly a stimulační parametry a optimalizují se stimulační protokoly pro specifické skupiny subjektů. Protokol studie, který kombinuje funkční MRI (fMRI) – repetitivní transkraniální magnetickou stimulaci (rTMS) – fMRI, nám umožní studovat vliv věku, přítomnosti onemocnění a genetického rizikového faktoru (ApoE4) na změny kognice a mozkové konektivity/aktivity navozené pomocí rTMS. Výsledky studie umožní lépe porozumět zdravému a patologickému stárnutí mozku a přinesou nové poznatky o přínosu NMS u specifických skupin subjektů. Výsledky budou mít významný praktický dopad na budoucí nefarmakologické léčebné strategie.

• Identification of MRI based imaging biomarker in earlier detection of neuronal changes in animal models of Parkinson’s disease (4SGA8588), South Moravian Region - SoMoPro, 2015 - 2016

Současné diagnostické modality Parkinsonovy nemoci (PN) jsou omezeny tím, že identifikují přítomnost PN na základě motorických příznaků; v té době však už přes 60 procent všech dopaminových neuronů v konkrétních oblastech bazálních ganglií může být ztraceno. Cílem tohoto projektu je vytvořit biomarker na bázi magneticko-rezonančního zobrazování (MRI) za účelem časné detekce akumulace alfa-synukleinu indikující neuronální změny. Pomocí inovativních neurozobrazovacího přístupu u transgenního myšího modelu vytvářejícího v nadbytečné míře lidský alfa-synuklein pod Thy1-promotérem ((Thy1-aSyn) a rotenontoxického model PN, jež jsou podle současných poznatků vhodné pro detekci raných prodromálních fází PN, vyhodnotíme mikrostrukturální změny pomocí metody zobrazování tenzorů difúze (DTI) a rozdíly ve funkční konektivitě pomocí funkční MRI (fMRI). Tento projekt je jedinečný v tom, že výsledky  DTI/fMRI budou navzájem porovnávány (multimodální zobrazování a analýza dat) a korelovány s behaviorálními a neurochemickými studiemi. Dále budeme na rotenonovém modelu testovat neuroprotektivní lék minocyklin. Očekáváme, že výsledky tohoto projektu poskytnout neinvazivní, neradioaktivní a cenově efektivní diagnostiku premotorických fází PN a budou mít několik konkrétních přínosů: 1) možnost identifikovat “rizikové” subjekty 2) monitoring progrese onemocnění, které napomůže vyhodnotit účinek terapeutik, která možná modifikují průběh onemocnění 3) pochopit patofyziologii v pozadí rozvoje PN.

• Pre-clinical genotype-phenotype predictors of Alzheimer\'s disease and other dementia (237250), EU Joint Programme - Neurodegenerative Disease Research (JPND), 2014 – 2016

Cílem projektu je identifikovat aktivitu neurodegenerativních onemocnění mnohem dříve a rozlišovat počáteční chorobné mechanismy vyvolávající onemocnění. Projekt využívá nové techniky analýzy genů, které identifikují genetické (pre-morbidní) rizikové faktory. Tato informace bude spojena s ranými překlinickými markry onemocnění získanými z nových pokročilých zobrazovacích technik (PET a MRI) a neurochémie. Význam této rizikové predikce bude hodnocen v longitudinálních klinických studiích v zúčastněných zemích.

• Alignment and Standardization of Neuroimaging Methods in Atypical Parkinsonism, including Tauopathies, EU Joint Programme - Neurodegenerative Disease Research (JPND), 2016 – 2017

Termín Atypický parkinsonismus (AP) se používá pro neurodegenerativní poruchy, které mají několik klinických rysů s Parkinsonovou chorobou, ale mají odlišnou základní patologii. Tyto poruchy také obecně postupují mnohem rychleji a odpověď na symptomatickou léčbu je nižší. Dnešní vývoj terapií zaměřených na patologický substrát AP (např. Agregace tau proteinů) vyvolává naději na výrazné zlepšení možností léčby. Další klinické testování je však obtížné, protože klinické testování na základě příznaků neposkytuje přesné včasné diagnózy ani citlivé a objektivní markery progrese onemocnění. Zde metody neurozobrazování ukázaly velký potenciál, chybí však široký konsensus o technických normách pro multi-centrické studie. Kromě toho jsou k dispozici nové zobrazovací metody, jako jsou tau ligandy pro PET a ultra-high field MRI, které mají bezprecedentní potenciál poskytovat časné diagnostické markery, stejně jako velmi citlivé markery progrese. Tyto výsledky pomohou připravit cestu pro integraci neurozobrazování ve velkých a longitudinálních multicentrických studiích AP, včetně terapeutických studií.