Sdílet
4. listopadu 2022
Jejich objev nabízí nový způsob obrany proti RNA virům u lidí
Richard Štefl z výzkumného centra CEITEC Masarykovy univerzity (MU) a Petr Svoboda z Ústavu molekulární genetiky Akademie věd (ÚMG AV ČR) spolu se svými kolegy odhalili unikátní mechanismus účinku savčího enzymu Dicer. Dicer je enzym, jehož schopnost zpracovat RNA je nezbytná pro regulaci genových aktivit v buňkách. Výzkumný tým popsal, jak by mohl být Dicer reaktivován, aby sloužil jako antivirový enzym. Tento objev nabízí doposud nevyužité možnosti pro návrh nových obranných mechanismů proti RNA virům u lidí. Výsledky výzkumu byly zveřejněny 3. listopadu 2022 v prestižním vědeckém časopise Molecular Cell.
Způsob, jakým Dicer zpracovává RNA a jak to ovlivňuje umlčování genů a antivirovou imunitu u nižších organismů, je dobře znám. Kombinuje dvě enzymatické aktivity, aktivitu helikázy, zodpovědnou za podávání substrátu, a aktivitu nukleázy, která je zodpovědná za sestřih RNA, a vytváří tak velmi účinný enzym. První funkce, podávání substrátu enzymu, se během evoluce změnila, což mělo dalekosáhlé důsledky, jako například ztrátu antivirových vlastností enzymu Dicer.
V publikovaném článku vědci vyřešili deset let starou otázku a popsali alternativní způsob, jakým savčí Dicer vybírá a předává RNA substráty k následnému zpracování. K vyřešení této záhady vědci analyzovali strukturu tohoto enzymu s RNA substrátem a bez něj pomocí kryoelektronové mikroskopie a také studovali geneticky upravené myši, které nesly specifické mutace v helikázové doméně enzymu. Jejich práce odhalila, že helikázová doména získala nečekanou, ale důležitou roli při tvorbě regulačních mikroRNA, a odhalili proč Dicer nezpracovává virovou RNA. Vědci ukázali, že během evoluce obratlovců se „podávací rameno“ uzamklo ve specifické poloze, v níž Dicer upřednostňuje zpracování mikroRNA, ale ne jiných molekul RNA. Když bylo podávací rameno záměnou aminokyselin (bodovou mutací) odblokováno, začal enzym účinně stříhat i jiné molekuly RNA. Enzym však ztratil schopnost produkovat správné mikroRNA, a proto myši, které měly pouze takto upravený enzym, umíraly.
Tato práce tedy vysvětluje, jak je savčí enzym Dicer uzpůsoben pro tvorbu regulačních mikroRNA. Výzkumný tým poskytl nový model biogeneze mikroRNA u savců a nabízí vysvětlení, proč si Dicer zachoval svou funkci během stovek milionů let evoluce vedoucí k savcům. Odhalení strukturního základu mechanismu enzymu Dicer může v blízké budoucnosti pomoci najít strategii, jak reaktivovat antivirovou aktivitu tohoto enzymu, která se vyskytovala u našich předků.
Tato práce byla společným dílem laboratoří Richarda Štefla z institutu CEITEC Masarykovy univerzity a Petra Svobody z Ústavu molekulární genetiky Akademie věd (ÚMG AVČR) a zahrnovala spolupráci s Donalem O' Carrolem z University of Edinburgh a Carrie Bernecky z Institute of Science and Technology Austria. Tento výzkum byl financován z ERC Consolidator Grantu Richarda Štefla a ERC Consolidator Grantu Petra Svobody.
Originální článek v Mollecular Cell naleznete ZDE.
Odborný kontakt
Vedoucí výzkumného centra, Vedoucí výzkumné skupiny senior
Osobní profil